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                全球首個新冠疫苗臨床試驗結果公布!安全性及免疫原性獲初步驗證,但還需關注這些

                2020-05-23 18:16:47 來源:科創板日報   閱讀量:33.27萬

                科創板日報》(上海,記者 徐紅)訊,北京時間22日晚間,全球首個新冠疫苗人體臨床試驗結果在著名醫學期刊《柳葉刀》雜志上發表。

                這款疫苗就是由軍事醫學研究院陳薇院士團隊與康希諾(06185.HK)合作開發的人5型腺病毒(Ad5)載體新冠疫苗(Ad5-nCoV),臨床試驗研究者來自江蘇省疾病預防控制中心、湖北省疾病預防控制中心、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院實驗醫學研究中心、北京微生物與流行病學研究所等多個單位。

                該臨床試驗為單中心、開放標簽、非隨機、劑量遞增的1期臨床試驗,共入組了108人,受試者年齡范圍在18~60歲之間(男性51%,女性49%,平均年齡36.3歲),并分成低劑量(n=36)、中劑量(n=36)或高劑量(n=36)三個劑量組接受肌肉注射疫苗。試驗目的主要是觀察和評估疫苗接種后7天內的不良事件,以及在接種疫苗后28天的安全性、耐受性和免疫原性結果。

                研究結果初步證實,該疫苗在1期臨床期間安全,并能成功同時激發接種者體內的體液免疫和細胞免疫應答。

                此前,吉林大學生命科學學院姜春來教授曾向《科創板日報》記者解釋稱,疫苗研制可以選擇體液免疫或細胞免疫兩種策略,其中體液免疫產生的抗體可以看作是對抗病毒的子彈,細胞免疫則可以理解為巡航導彈,可以定點清除病毒感染的細胞。

                安全性方面,研究結果顯示,在接種疫苗后的7天,87人(81%)報告了至少一種不良反應。其中,低劑量組有30人(83%)、中劑量組30人(83%),高劑量組27名(75%)。最常見的注射部位不良反應是疼痛(58例[54%]),最常見的系統性不良反應是發熱(50例[46%])、疲勞(47例[44%])、頭痛(42例[39%])和肌肉疼痛(18例[17%]。大多數不良反應都是輕或中度的,接種疫苗后28天內未發現嚴重不良事件。

                不過,由于高劑量組具有相對更高的不良反應程度,主要表現為嚴重發熱、疲勞、肌肉疼痛或關節疼痛,因此II期臨床試驗將選擇中低劑量組做進一步評估。

                抗體和細胞免疫應答方面,研究發現,疫苗在大多數受試者中能迅速誘導體液和T細胞應答,而高劑量組對疫苗的抗體反應略大于中、低劑量組。特異性T細胞反應在接種疫苗后第14天達到高峰,ELISA抗體和中和抗體在第14天顯著增加,在接種后28天達到高峰。

                其中,注射疫苗后4周(28天),低劑量組15人(50%)、中劑量組18人(50%)、高劑量組27人(75%)的中和抗體滴度增加了4倍。所謂中和抗體,是指與病毒結合后能消除病毒感染能力的抗體,在殺滅細胞外的游離病毒起主要作用,也是預防疾病的有效抗體。因此,中和抗體的水平也被認為與疫苗最直接相關。

                圖|《Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine:a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial》 不同劑量組中產生T細胞免疫應答的人數則在83%-97%之間。高劑量組中產生T細胞免疫應答的人數統計顯著高于低劑量組,但是與中劑量組之間的差別不明顯。

                在姜春來教授看來,綜合來看,總抗體、中和抗體、細胞免疫反應幾個方面的指標都還不錯,可以支持疫苗進行下一步的研究。

                需要強調的是,疫苗研制是一個漫長的過程,同時也有諸多不確定性,1期臨床可以說只是萬里長征的第一步。與此同時,隨著數據被進一步解讀,業界也開始出現更多的聲音。《科創板日報》記者注意到,在樂觀之外,不少業內人士認為,從數據來看,中和抗體滴度的水平偏低,而這可能會影響疫苗的體液免疫應答效應。

                “由于高劑量組Grade3級接種后反應數較多,因此研究者在II期臨床設計時僅保留了中、低劑量組別。這樣的話,其實就可以把中劑量組的免疫結果作為主要參考。而就中和抗體水平來看,接種疫苗后4周,中劑量組的中和抗體滴度是16.2。這個中和抗體水平低于我的預期,說保護性好也很牽強。”一位不愿意具名的疫苗專家表示。

                “之所以說低是因為,在猴子實驗中,研究者曾用康復者血清進行了中和實驗對照,得到的康復者血清中和抗體滴度大約在300左右,也就是說,這中間差了接近20倍。”對方說。

                不過,對此,姜春來教授認為,中和抗體滴度增加4倍可以認為疫苗產生了抗體陽轉,但究竟多高的中和抗體水平可以提供免疫保護,這仍待進一步研究與觀察。

                “腺病毒疫苗的優勢就是可以產生足夠強的細胞免疫。雖然對于疫苗研發來說,最理想的結果是體液免疫和細胞免疫“兩手都很強“,但如果體液免疫結果不理想,只要還有細胞免疫,那就還有希望。”姜春來教授表示。

                “以艾滋病疫苗開發為例,后來Merck公司還干脆放棄了中和抗體。”他說。

                值得一提的是,在此前美國Moderna公司公布其新冠核酸疫苗1期臨床試驗的中期數據時,公司曾表示受試者中有8人產生了針對新冠病毒的中和抗體,且其滴度等于或高于康復者血清的抗體水平。

                不過,耶魯大學疫苗研究專家John Rose對此卻表示,根據中國的研究結果,新冠康復者體內的抗體水平有非常大的差異,因此無從判斷Moderna的這個比較傳達的意義。

                對于處于最前沿領域的科研成果,會面臨來自外部的質疑與壓力毫不意外。對此,該項臨床的研究者也在論文中特別指出,1期臨床試驗設計評估的主要目標是安全性,而不是疫苗的效果。同時,此次發表的研究結果僅評估了受試者免疫后28天的情況,存在樣本數量少,隨訪時間短等局限性,因此無法基于這些數據預測疫苗對新冠病毒感染的保護能力。

                除了中和抗體滴度以外,細胞免疫的持續性以及預存免疫對免疫反應的影響也引發了一些人的擔憂。

                “研究顯示,在接種后28天,T細胞免疫應答水平就開始有所下降,雖然程度不大,但我覺得還是快了點。按照我的經驗,一般來說在4周這個節點,T細胞免疫應答通常可以維持住甚至還能略微上升一點。”前述要求匿名的疫苗專家表示。

                所謂預存免疫,即由于腺病毒是一種常見病毒,因此很多人可能會有既往感染史或抗體。人5型腺病毒載體新冠疫苗的載體就是腺病毒Ad5,因此受試者本身的Ad5抗體就有可能會對疫苗載體產生影響,最終影響疫苗免疫效果。

                而此次發表的研究結果顯示,這種負面影響的確存在。“我們的研究發現,預先存在的Ad5免疫可以減慢對SARS-CoV-2的快速免疫反應,并降低反應的峰值水平。高度存在的Ad5免疫也可能會對疫苗引起的免疫反應的持續性產生負面影響。”江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才教授表示。

                據論文所述,在接受疫苗接種前,低劑量組20名(56%)參與者、中劑量組19名(53%)參與者和高劑量組16名(44%)參與者具有較高的預先存在的Ad5中和抗體滴度(>1:200)。最終,低劑量組這20人中只有5人(25%),中劑量組19人中有7人(37%),高劑量組16人中有10人(63%)在接種后第28天中和抗體滴度至少增加了4倍。

                不過,對此,業界也不乏換角度思考的人。“特別欣慰的是,三個劑量組的志愿者有近一半人在疫苗接種前已經有腺病毒抗體,但疫苗還是有效的。”

                目前,隨機、雙盲、安慰劑對照的重組腺病毒5型載體新冠疫苗II期臨床已在武漢啟動,以進一步評價疫苗的免疫原性和安全性。按照研究方案要求,每位志愿者要于接種當天、第14天、第28天和第6個月完成一次研究訪視,共需采血4次,因此完成整個研究大約需要6個月時間。

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                關鍵詞閱讀: 報告 / 科創板 / 綜合
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